骨髓增殖性腫瘤（myeloproliferative neoplasms，MPN）是一組克隆性的、起源于造血干細胞的髓系腫瘤。根據(jù)有無Ph染色體或BCR-ABL1融合基因，可將經(jīng)典的MPN分為BCR-ABL1陽性和BCR-ABL1陰性的MPN兩類，后者包括PV、ET和PMF 3種亞型1。
圖1 經(jīng)典的骨髓增殖性腫瘤（MPN）分類示意圖
對于BCR-ABL1陰性的患者而言，明確診斷、精確分型和準確分期是決定臨床精準治療和預(yù)后評估最關(guān)鍵的因素。
允英針對骨髓增殖性腫瘤正式推出NGS-MPN四項檢測項目，包含與MPN診斷及預(yù)后密切相關(guān)的JAK2 V617F突變、JAK2 Exon12突變、MPL突變、CALR突變，適用于需要進行分型及預(yù)后評估的MPN患者。
經(jīng)典MPN的致病機制主要是JAK/STAT通路相關(guān)基因JAK2、MPL、CALR等的突變，驅(qū)動髓系細胞過度增殖而發(fā)病2。
圖2 JAK2/MPL/CALR 蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和突變位置的示意圖
JAK2編碼一種非受體酪氨酸激酶，可調(diào)節(jié)細胞因子信號傳導(dǎo)，需要同源受體來響應(yīng)細胞外細胞因子信號傳導(dǎo)。JAK2中的體細胞突變與慢性MPN相關(guān)，包括PV、ET和PMF等。
最常見的突變JAK2 V617F約占PV病例的95%，約占ET和PMF病例的50%-60%3。
JAK2 12號外顯子常見突變?yōu)镵539L、N542-E543del和E543-D544del，常見于約2-5%的JAK2 V617F陰性PV病例中，而在MPN中JAK2 12號外顯子突變的報道則較少4。在大多數(shù)JAK2 V617F陰性的ET和PMF患者中，可檢測到MPL或CALR突變。
MPL編碼人血小板生成素受體（TPOR），TPOR是骨髓干細胞的造血生長因子受體。在家族性和散發(fā)性MPN中，已鑒定出許多MPL 10號外顯子的激活突變，以W515、S505位點突變?yōu)橹?/span>5。
有研究顯示，在僅3%-5% ET中存的W515L/K突變，5%-10%的PMF中存在W515L/K突變，但在PV中未見相關(guān)突變。伴MPL W515L/K突變的MPN患者較JAK2 V617F突變患者通常具有年齡較大、血紅蛋白水平較低和血小板計數(shù)較高等特點6。
CALR是一種鈣結(jié)合蛋白，在各種實體和血液系統(tǒng)惡性腫瘤（包括骨髓增生性腫瘤）中發(fā)生改變。CALR突變僅與ET和PMF相關(guān)，與JAK2和MPL突變相互排斥，見于大多數(shù)JAK2和MPL突變陰性的ET和PMF患者。
有研究顯示7,8，在未發(fā)生JAK2或MPL突變的ET或MF患者中發(fā)現(xiàn)了兩種最常見的CALR突變：p.L367fs*46，為52bp的缺失，稱為1型突變；p.K385fs*47，為5bp插入，稱為2型突變。
明確診斷
對于初診的血液病患者，癥狀大多只是血象的異常，并不能立刻明確是不是惡性疾病。MPN的致病機制主要是JAK/STAT通路相關(guān)基因（如JAK2、MPL、CALR）突變，驅(qū)動髓系細胞過度增殖而發(fā)病。除了血常規(guī)及特征性的骨髓病理表現(xiàn)之外，MPN診斷的主要標準之一是驅(qū)動基因JAK2、MPL或CALR的突變狀態(tài)；85%~97%的MPN患者可檢測到上述3種基因突變，其余未檢出的患者稱為三陰性MPN，后者預(yù)后較差。診斷MPN流程可參考圖31。
圖3 骨髓增殖性腫瘤（MPN）病理診斷流程圖
指導(dǎo)治療
不同的基因突變可能影響MPN患者對特定治療的反應(yīng)。通過基因檢測，醫(yī)生可以為患者制定更為精確和個性化的治療方案，從而提高治療效果。目前有針對JAK2突變的多個靶向治療藥物，如蘆可替尼已被國內(nèi)外批準用于治療PV和ET后的骨髓纖維化；帕克替尼，適用于血小板計數(shù)低于50×10?/L的中?；蚋呶Ｔl(fā)性或繼發(fā)性骨髓纖維化成人患者。
表1 FDA/NMPA獲批藥物適應(yīng)癥
評估預(yù)后
基因突變與MPN患者的預(yù)后密切相關(guān)。例如，JAK2 V617F突變被認為是血栓形成的危險因素之一，而CALR突變患者的無血栓預(yù)后通常優(yōu)于JAK2或MPL突變10。
表2 2024 v2版NCCN指南預(yù)后評估
臨床意義：
BCR-ABL1陰性的骨髓增殖性腫瘤MPN輔助診斷和預(yù)后評估。
檢測周期：
2-4個自然日
檢測樣本：
骨髓、血液
注：本文內(nèi)容不構(gòu)成最終臨床建議，請以臨床醫(yī)生診療建議為準。
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